CDE申请人之窗开通了“一般性技术问题咨询”，这种方式相对于传统的电话和邮件咨询的优势在于——流程规范（包括：问题分类－初步审查－分配任务－形成反馈意见－申请人之窗或电话反馈），CDE可以核实提问者真实身份并保护申请人商业机密等等。经过5年来的完善，咨询问题分类不断细化，不管是受理前咨询（包括临床申请/上市申请/补充申请/再注册/原辅包/一致性评价/发补资料受理问题等），还是受理后的技术审评相关问题咨询（CMC/药理毒理/临床/统计/临床药理/检查检验等），都有非常详细的划分，而且可以上传附件，对于在审产品可以提供受理号，便于CDE有针对性地进行解答：

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根据CDE于年12月21日发布的《药品注册审评一般性技术问题咨询管理管理规范》第九条：“项目管理人定期对申请人的咨询问题进行梳理，对于共性问题，在网络咨询平台系统标引关键词，形成共性问题库，共性问题由业务管理处提出并总结，征求中心各部门意见后发布。”小编查阅了一下CDE“信息公开－共性问题”栏目，目前发布了从年5月23日至年3月1日的条问答，小编把这些问答梳理了一遍，归类为24个主题分享如下，希望对大家有所帮助（前七个主题请看上文）：

主题8：沟通交流

/11/26

问：化学药品及治疗用生物制品药物临床试验申请前，申请人是否必须申请Pre-IND沟通交流会议？

答：依据《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（年第50号）要求，申请人在提出新药首次药物临床试验申请之前，应向药审中心提出沟通交流会议申请。1）对于境外生产药品，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可自行评估相关风险后提出药物临床试验申请；2）已获准开展临床试验的药物，申请增加新适应症的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。若已提交临床试验申请尚未获得批准的，申请人可自行评估相关风险后提出临床试验申请；3）申请人提出生物类似药临床试验申请前，建议申请Pre-IND沟通交流会议；4）联合用药各单药药物临床试验申请沟通交流要求参照上述原则。

/5/23

问：申请沟通交流会议的进度以及程序？

答：根据《总局关于发布药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》（年第94号），申请人可通过药审中心网站“申请人之窗”提交“沟通交流会议基本信息表”及“沟通交流会议资料”，药审中心项目管理人负责组织会议申请的审核、筹备沟通交流会议，确定日期、地点、内容、参会人员等信息。

主题9：临床试验申请

/6/8

问：生物制品临床试验申请阶段是否可以不提交制造和检定规程？

答：生物制品临床试验申请阶段，不强制要求提交制造和检定规程。

/11/26

问：获准开展药物临床试验的药物增加与其他药物联合用药的，若该药物已经在境内批准上市，是否需同时提出药物临床试验申请？

答：若联合使用的药物已在境内批准上市，不强制同时提出药物临床试验申请。

/8/10

问：临床试验申请是否适用《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》？

答：临床试验申请也可适用《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》。

/4/13

问：已取得临床批件产品在进行BE前改变工艺，是否会影响临床批件的有效性？

答：取得BE临床批件后，如发生工艺变更，若批件中没有特殊要求，仅开展BE研究一般不影响临床批件有效性。

/4/13

问：生物类似药中国申请国际多中心临床，是否需要药品证书（CPP）？

答：《关于调整进口药注册管理有关事项的决定》规定，除预防用生物制品外，在中国进行国际多中心药物临床试验的，允许同步开展I期临床试验，取消临床试验用药物应当已在境外注册，或者已经进入II期或III期临床试验的要求。

主题10：临床试验

/6/8

问：抗肿瘤新药的临床研究常常采用无缝设计的策略，获得单药研究数据后可能在同一项研究中直接开展单药扩展和联合用药方案的探索研究。提出首次人体临床试验申请时，临床试验通知书是否可能同时对单药和联合用药作出许可？

答：申请人提出首次人体临床试验申请时，研究方案中可以同时包括单药的剂量爬坡及剂量扩展阶段，和计划中的联合用药探索阶段。但是在完全不具备单药的药代动力学、药效动力学、安全性和耐受性数据的情形下，审评部门仅能对研究方案中的单药部分进行评价，而无法对后期联合用药部分的合理性和风险进行评价。按照《药品注册管理办法》第二十七条，申请人应该在获得单药数据后重新提交联合用药阶段的临床试验申请。

/1/26

问：国际多中心试验已启动，但目前尚未在中国开展，现决定终止该试验，能否删除该试验登记？

答：不可以。删除登记信息主要是指错误登记、重复登记的情形；对于已通过伦理审批或已完成后续试验信息登记的，不接受删除信息登记申请，申请人应按实际情况在登记平台完成试验相关信息更新即可，如将试验状态更新为“主动终止”。

/1/26

问：《药物临床试验登记与信息公示管理规范（试行）》于年7月1日发布并实施，对于该规范发布前已完成的临床试验是否仍需要按规范要求补登临床试验结果？

答：（1）7月1日后新开展的试验按规范执行，即试验完成日期后12个月内或NDA前上传结果；（2）7月1日前已完成的临床试验，如尚未进行NDA的，仍按规范执行，即试验完成日期后12个月内或NDA前上传结果；如已递交NDA，申请人自行决定是否上传结果。

/1/26

问：已在登记平台公示的试验方案/信息是否说明监管机构已完全认可该试验方案/信息

答：申请人对登记信息承担主体责任，应严格按照现行法律法规要求进行药物临床试验信息登记，必要时应按要求进行药物临床试验申请、备案、补充申请或沟通交流。药审中心对申请人登记的试验信息进行规范性和逻辑性审核。这种规范性和逻辑性的审核并不意味着药审中心与申请人就药物临床试验方案的科学合理性达成某种承诺、认可或契约。

/1/26

问：申办者或者研究者自行发起的研究是否需要在登记平台进行登记？

答：不需要。登记平台目前主要接受以下情形登记：（1）已获得国家药品监督管理局药物临床试验许可文件并在我国进行的临床试验；（2）已完成化学药生物等效性试验备案并获得备案号的临床试验；（3）依据药品注册证书或者药品监督管理部门发布的通知要求进行的IV期临床试验及上市后研究

/6/15

问：申请人获得的临床批件或临床实验通知书均要求应当在批准后三年内实施，启动的判断依据是什么？

答：根据《药品注册管理办法》及年第46号公告，对于新《药品注册管理办法》实施前已批准的药物临床试验，以及新《药品注册管理办法》实施后批准的药物临床实验，自批准之日起，三年内仍未启动的，该药物临床试验许可自行失效，以受试者签署知情同意书为启动点。

/8/10

问：进口生物制品在中国进行国际多中心临床试验，是否允许同步开展I期临床试验？

答：根据《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》〔〕35号，在中国进行国际多中心药物临床试验，允许同步开展I期临床试验，取消临床试验用药物应当已在境外注册，或者已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验的要求，预防用生物制品除外。

/4/13

问：在中国开展国际多中心临床试验可否采用境外上市药品作对照药物？

答：对于境外上市药品，如中国境内已有或曾有同品种上市的，申请人可通过一次性进口的方式用于临床试验作为对照药物；其他情形，一般需按注册程序申报后方可用于临床试验。

/4/13

问：关于临床试验批件转让后临床登记问题

答：需由原临床批件持有者在平台进行预登记，预登记成功后，需进行变更申办者操作。详请参见临床试验登记平台“帮助与链接”页面的平台使用说明。

/3/30

问：国外上市国内未上市药品用于临床试验的要求与程序是什么？

答：根据年《关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》规定，对于境外上市但境内未上市的药品，如拟用于临床试验可以申请一次性进口，进口后检验合格方可用于临床试验。生物制品临床比对研究用的参照药，应在我国批准注册，按生物类似药批准的产品原则上不可用作参照药。

/3/12

问：关于临床试验登记与信息公示的要求

答：凡在我国进行的临床试验（含生物等效性试验、药代动力学试验、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等）的，均应登陆信息平台，按要求进行临床试验登记与信息公示。已开展临床试验的申请，提出后续注册申请时应同时提交按照《关于药物临床试验信息平台的公告》（第28号）要求已进行临床试验登记与信息公示的相关材料。符合号公告的生物等效性试验，应按照要求在相应平台进行备案。

/3/12

问：关于药物临床试验数据自查核查范围问题

答：按照《总局关于调整药品注册受理工作的公告》（年第号）规定：“集中受理后，国家食品药品监督管理总局新受理的药品注册申请，根据药品技术审评中的需求，由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心统一组织全国药品注册检查资源实施现场检查，并不再列入年7月以来国家食品药品监督管理总局开展的药物临床试验数据自查核查范围。”集中受理前的注册申请，依然属于年7月以来国家食品药品监督管理总局开展的药物临床试验数据自查核查范围

/5/23

问：审评与临床试验数据核查之间的先后顺序是如何衔接的？

答：临床核查按照总局《关于印发药物临床试验数据核查工作程序（暂行）的通知》(食药监药化管〔〕34号)执行。药审中心定期向总局核查中心更新需要临床试验数据核查的注册申请名单，其中纳入优先审评程序的建议作为第一优先级安排核查，已经完成各项审评工作等待汇总临床核查结果的建议作为第二优先级安排核查，其他注册申请则按序核查；同一优先级的注册申请则建议按照注册申请转入药审中心的时间先后顺序安排核查。

/5/23

问：待审评品种属于应进行临床试验数据自查核查范围的，但“申请人之窗”未标记需临床试验核查，也未纳入总局公告，该如何处理？

答：发现此类情况，申请人可通过“申请人之窗”一般性技术问题咨询通道提出，或邮件向项目管理人反映，或向药审中心提交公文说明。

/5/23

问：临床试验样品、对照品的制备、选择与检验有什么要求？

答：临床试验样品应按照GCP中对试验药物管理相关条款及《药品注册管理办法》（28号令）第36条规定执行。

主题10：优先审评

/6/15

问：当前，新受理的共线产品、撤回重报等情形的注册申请，是否依然可以申请优先审评？

答：按照《国家药监局关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的公告》（年第46号）优先审评审批的范围和程序按以下规定执行：（二）新《办法》发布至实施前受理的药品注册申请，按照新《办法》规定的范围和《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》（食药监药化管〔〕号）规定的程序执行。（三）新《办法》实施后受理的药品注册申请，按照新《办法》规定的范围和程序执行。

主题11：非临床试验

/6/14

问：创新单抗产品的临床前安全性评价时，如全人源抗PD-L1单抗，已上市产品均最终采用食蟹猴作为其正式长毒实验的动物种属。可否只选择食蟹猴一个相关种属进行临床前安全性评价？

答：新单抗的临床前安全性评价需考虑动物种属选择问题，可选择相关动物种属开展临床前研究。若仅有一种时可选择一种动物种属开展后续长期的重复给药毒性试验，但建议在早期剂量探索毒性试验中包括第二种动物种属的毒性研究，以确定毒性，对脱靶毒性风险评价是有意义的。

/4/13

问：新药研发过程中存在杂质限度变化情况，如何进行非临床药理毒理桥接研究？

答：人体试验中的杂质总量在动物试验结果中有相应数据支持。若需开展动物试验，参照ICH的Q3，通常为14-90天的重复给药毒性试验。

/3/30

问：生物制品从国外原研药厂技术转移到国内是否还需要重新做非临床试验？

答：对于生物制品的变更，申请人应从技术层面给予充分的评估和验证，可比性研究是生物制品变更评价的基础和成功的关键。目的在于通过收集相关技术资料对比分析确认变更有没有对生物制品的质量、安全性和有效性产生不利影响。如果变更前后的产品的生产工艺、质量特性分析和稳定性研究足以证明可比性，则无需对变更后产品实施非临床或临床研究。当质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，无法通过非临床研究证实变更对产品安全性、有效性产生的影响时，需要进行桥接性或确证性的临床试验。 　　证明可比性并不意味着产品的质量属性在场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的，并且依据现有的知识和研究结果足以预期其在产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。

/3/12

问：关于非临床试验委托研究的要求

答：按照《药品注册管理办法》（局令第28号）第二十四条规定，申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应当与被委托方签订合同，并在申请注册时予以说明。因此申请表中应当填写全部的委托研究机构。具体申报资料要求，按照《总局关于发布药品注册受理审查指南（试行）的通告》（年第号）附件中相应内容执行。

主题12：生物等效性

/6/14

问：生物等效性试验中，是否都必须进行餐前BE？

答：根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。

/6/14

问：某产品有两个规格，处方等比例。因大规格不良反应较大，FDA允许用小规格开展BE，免大规格的BE。如申请仿制此产品，可否小规格做BE同时免大规格的BE？

答：根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》要求，若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。建议参照指南执行。

/6/14

问：对于BCS分类不明确药物，如何申请豁免生物等效性试验？

答：建议渗透性数据以人体数据为准，若原研说明书有相关数据，可以引用。人体数据不充分的情况下，体外渗透性数据可作为支持性数据。

/6/14

问：对于拟申请豁免生物等效性试验的品种，注册申报时应提交哪些研究资料？

答：应根据《人体生物等效性试验豁免指导原则》，证明这些品种的BCS分类。对于BCS1类的品种，应进行溶解度、溶出度和渗透性研究；对于BCS3类药物，除需进行溶解度、溶出度研究外，还应处方种类一致，各组成用量相似。申请人应根据品种特点和自身资料按要求申报。

/3/30

问：在生物等效性试验设计时，在同一个生物等效性试验方案中，空腹与餐后使用的参比制剂或受试制剂，能否不是同一批号的样品？

答：在生物等效性试验设计时，同一个试验中如餐后或者空腹应采用同一批次药品进行试验。

/3/30

问：化学药生物等效性试验备案资料中稳定性研究的要求

答：按照BE备案的相关规定：应提供三批中试以上规模自制样品的稳定性研究数据，试验样品包括但不仅限于中试放大批以及生物等效性试验批样品。应提供至少三个月加速与长期留样研究数据。在生物等效性试验期间继续进行以上样品进行加速与长期留样稳定性研究。

/3/30

问：在生物等效性试验设计时，对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，该如何操作？

答：可以参照美国FDA相关指南中推荐的参比制剂校正的平均生物等效性(reference-scaledaveragebioequivalence，RSABE)统计方法设计试验，但是在采用RSABE法前需结合既往研究或文献报道，分析造成药物制剂高变异特征的原因，论证和评估采用RSABE法进行生物等效性研究的适用性。并在临床试验方案及统计学计划书中明确说明所使用的统计方法。

/3/30

问：BE试验用样品生产时，企业是否必须已取得该生产线的GMP证书？药品生产许可证是否必须已包含相应品种？

答：根据当前法规和技术指南要求，BE试验用样品应在该制剂的实际生产线或符合GMP要求的中试及以上规模车间生产，试验制剂的制备规模应达到中试以上，采用的处方工艺应与大生产一致，制备过程应严格执行GMP要求。

/5/23

问：BE试验中由于女性受试者招募困难，可否仅采用男性受试者进行BE试验？

答：《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究》指导原则对于受试者的规定：应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等。如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，受试者应有适当的性别比例。

/5/23

问：《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（年第号）中“注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料”中，30天是自然日还是工作日？申请人在获得备案号后30天，如总局无意见即可自行开展BE试验吗？

答：《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（年第号）中关于备案时间的30天要求为自然日，备案成功并获得备案号30天后企业即可自行开展试验。

/5/23

问：进口药的BE试验是否可以在BE备案平台进行备案？

答：符合《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（年第号）规定范围的进口药品注册申请可以进行BE备案。

/5/23

问：口服固体制剂产品已获得临床批件，已完成工艺改进等研究工作，现拟开展生物等效性试验，是否必须进行生物等效性试验备案后才能开展？

答：已获得临床试验批件且临床试验批件在有效期内的，可直接开展生物等效性试验，不必进行生物等效性试验备案。

主题13：生产工艺

/10/18

问：生产工艺的摸索和生产条件的建立能否放在临床试验期间进行？

答：申报临床试验时，应确定与开展临床试验阶段相适应的细胞药物生产工艺的步骤、参数、以及生产过程控制措施等；生产工艺应经过实验室工艺至人体临床试验用工艺的转化研究评价，支持工艺的合理性和稳健性，能够满足临床期间细胞药物的供应需求，保证产品的安全性和工艺、质量的可控性。同时，还需要比较分析非临床动物研究和非注册临床试验（如适用）的生产工艺（广义的包括生产工艺、场地、原材料、规模等）和产品质量与开展临床试验用细胞药物工艺和产品质量的异同。如果存在质量差异，应进行进一步的分析评估是否需要开展有关桥接研究或重新开展临床试验拟用工艺的相关研究。如果临床试验期间需要进行生产工艺的变更，建议参考ICHQ5E等国内外有关变更相关技术指导原则开展充分研究，分析变更前后产品安全性、有效性（视具体情况）和质量可控性等方面的可比性。若确需在关键性临床试验开始后改变关键生产工艺和参数，应进行充分的工艺变更前后可比性研究和评估，必要时，还需开展动物或人体临床桥接试验。鼓励药物研发机构针对变更研究方案和药审中心开展沟通交流。

/5/23

问：用于肌肉注射的狂犬病人免疫球蛋白2步病毒灭活工艺是否必需？

答：根据现有指导原则要求，需要采用2步病毒灭活工艺。

/5/23

问：现行《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》为年颁布的，有关生物制品生产工艺过程变更是否有其他指导原则可以参考？

答：有关生物制品生产工艺过程变更可参考ICHQ5E指南。

主题14：检验方法

/10/18

问：对于无菌、支原体、RCL等安全性指标的检测方法，能否用新的自建方法替代药典或通行指导原则收录的方法检测放行？

答：基于细胞治疗药物的特点，申请人可以开发新型的无菌和支原体的检测方法进行放行检测，但是检测方法应经过充分验证。同时，需要

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